40 års MS-forskning i Oslo - hvor står vi?

16.02.2006 10:18 - Cathrine Smestad, Trygve Holmøy, Hanne Flinstad Harbo og Elisabeth Gulowsen Celius, Ullevål sykehus

Bodvar Vandvik startet arbeidet med å analysere antistoffer i spinalvæske og blod og publiserte de første vitenskapelige rapporter om sammenhengen mellom immunsystemet og MS tidlig på 70-tallet. Dette arbeidet drives videre ved Immunologisk institutt på Rikshospitalet under ledelse av Frode Vartdal og Trygve Holmøy, og målsettingen er å finne ut hvordan immunsystemet skader hjernen og ryggmargen. Ved Nevrologisk avdeling Ullevål universitetssykehus (UUS) har Elisabeth Gulowsen Celius ledet oppbyggingen av et forskningsregister som gir en tilnærmet komplett oversikt over forekomst av MS i Oslo tilbake til 1972. Parallelt har forskningsgruppen først under ledelse av Frode Vartdal, Anne Spurkland, deretter Hanne F. Harbo, bygget opp en stor samling av blodprøver til DNA-undersøkelser, muliggjort gjennom tett samarbeid mellom Nevrologisk avdeling UUS og Immunologisk institutt ved Rikshospitalet. Disse prøvene brukes til forskning på mulige arvelige faktorer av betydning for MS.

Forekomst av MS

Det finnes ca. 6-7000 pasienter med MS i Norge i dag. Pr. 1. januar 2005 var det registrert 817 pasienter med sikker MS- diagnose i Oslo. 562 av disse var kvinner(68,9 %) og 254 var menn (31,1 %). Gjennomsnittsalderen var 50,7 år og aldersfordelingen blant pasientene skilte seg ikke vesentlig fra befolkningen generelt. Vel 80% av pasientene har atakkpreget MS, mens i underkant av 20% har et mer kronisk progressivt sykdomsforløp. Fra årene 2002-2004 var gjennomsnittsalder for debut av sykdommen rundt 32 år, mens det i gjennomsnitt gikk vel 5 år før endelig diagnose ble stilt.
MS er mest utbredt i den hvite befolkningen, og forekomst på verdensbasis viser stor geografisk variasjon. Innvandringen til Norge har siden 1970 vært økende, ved inngangen til 2005 utgjorde innvandrerbefolkningen 8 % av hele Norges befolkning. Pr. 1 jan 2005 hadde Oslo 22 % innvandrere, hvorav andelen ikke-vestlige innvandrere var 18%. Vi har sett en økende forekomst av MS blant innvandrere som kommer fra områder hvor MS ikke er så utbredt. Doktorgradsstipendiat Cathrine Smestad kartlegger MS blant innvandrere nærmere, og vil for øvrig studere sammenhengen mellom ulike vevstypegener (HLA-gener) og hvordan MS-sykdommen arter seg.

Disponerer gener for utvikling av MS?

Helse og sykdom bestemmes av et samspill mellom arv og miljø, og dette gjelder sannsynligvis også for MS. MS går igjen i enkelte slekter, og risikoen for å utvikle MS er litt økt om nære familiemedlemmer har MS, men ikke mer enn 1-2 av 100 som har søsken eller foreldre med MS får selv sykdommen. MS er således ingen arvelig sykdom i vanlig forstand.
Gener (DNA) er dataprogrammet i kroppen som bestemmer særpreget til byggestenene (proteinene) som er delaktige i alle kroppens reaksjoner. Å studere gener er et egnet forskningsverktøy for å finne de puslespillbrikkene som må legges for å finne årsaken til MS. HLA-gener er i dag det eneste genområdet som har vist en sikker assosiasjon til MS, men det forskes over hele verden for å prøve å kartlegge flere genområder som kan være av betydning for sykdommen. Vår forskningsgruppe har i flere år deltatt aktivt både i et nordisk og et europeisk forskningsnettverk for derved å kunne bidra til ny viten om genetiske faktorer som kan være forbundet med MS. Vi har de siste årene publisert flere vitenskapelige artikler i internasjonale tidsskrifter der blodprøver samlet fra frivillige MS pasienter i Norge er benyttet. Disse studiene er med og legger grunnlaget for hva slags type forskningsprosjekter som bør utføres i tiden fremover. Doktorgradsstipendiat Åslaug R. Lorentzen vil utføre forskningsprosjekter knyttet til dette feltet de nærmeste årene.

Hva skjer når immunsystemet angriper hjernen?

Ved MS trenger betennelsesceller fra blodet inn i hjernen og lager betennelse. Betennelsesceller er en viktig del av kroppens normale immunforsvar og beskytter kroppen mot fremmede inntrengere som bakterier og virus. En uløst gåte i MS-forskningen er å finne ut hvorfor immunsystemet går til angrep på cellene i hjernen og ryggmargen. En mulig årsak kan være at betennelsescellene ikke klarer å se forskjell på nervevev og virus eller bakterier. Immunsystemet har egne vaktposter, T-celler, som skiller farlige inntrengere fra kroppens eget vev. Forskningen ved Immunologisk institutt har vist at MS pasienter har T-celler i ryggmargsvæsken som ikke klarer å se forskjell på et protein i hjernen og et protein fra virus som gir "kyssesyke"- Epstein-Barr virus. Dette kan tyde på at infeksjon med Epstein- Barr virus har vært med på å sette i gang betennelsen.
De siste årene har vi konsentrert forskningen ved Immunologisk institutt på samspillet mellom celler og antistoffer i immunsystemet og nervesystemet. Vi har vist at T-celler fra ryggmargsvæsken kan reagere på kroppens egne antistoffer som om de skulle vært et fremmed smittestoff - de sørger for å bli flere ved å dele seg, og skiller samtidig ut stoffer som kan skade nervevevet. Disse studiene gir mistanke om at MS kanskje utløses av en alminnelig virusinfeksjon og vedlikeholdes av at immunsystemet ikke klarer å se forskjell på virus, antistoffer og hjerneproteiner. Doktorgradsstipendiat Anne Lise Karlsgot Hestvik arbeider nå med å lage modeller for å teste om disse funnene kan brukes til å gi bedre behandling til MS-pasienter.

Utprøving av ny behandling

Beta-Interferon ble registrert i Norge i 1997 og Glatiramer-acetat i 2001. Den spesifikke virkningsmekanismen ved Betainterferoner (Betaferon, Rebif og Avonex) og Glatiramer-acetat (Copaxone) er ukjent, men medikamentene endrer sannsynligvis immunresponsen. Betainterferoner og Glatiramer-acetat reduserer anfallsfrekvensen med om lag 30 %. Ved Immunologisk institutt på Rikshospitalet og Nevrologisk avdeling på UUS planlegges det nå, under ledelse av Trygve Holmøy, en studie med støtte fra lokal representant for Copaxone (Sanofi-Aventis) for å kartlegge virkningsmekanismen av dette medikamentet. Flere medikamentstudier pågår også på tvers av landegrensene. Nevrologisk avdeling UUS har vært aktivt med på å prøve ut medikamentene som brukes mot MS i dag, og deltar eller vurderer å delta i følgende studier:
Mecombin: Internasjonal multisenterstudie som har inkludert pasienter som fyller kriteriene for immunmodulerende behandling og som får en kombinasjon av månedlige pulser med Methylprednisolon i tillegg til vanlig behandling med Avonex. Inklusjon av pasientene er avsluttet, resultatene foreligger om 2 år.
Teriflunomide: Internasjonal multisenterstudie som inkluderer pasienter i alderen 18-55 år som er oppegående uten hjelpemidler. Pasientene må ha atakkpreget sykdom med mer enn to atakk siste to år. Teriflunomide er en aktiv metabolitt av Leflunomide (Arava) med cellegiftlignede og antiinflammatoriske egenskaper. Behandlingen er i tablettform og pasientene får enten placebo eller ulike doser av medikamentet.
Cogni MS: En internasjonal observasjonsstudie som skal kartlegge forekomst av kognitiv svikt hos pasienter med nydiagnostisert sikker MS. Studien inkluderer pasienter med atakkpreget MS diagnostisert siste to år som får behandling med Betaferon.
Simcombin: Nordisk studie hvor den antiinflammatoriske effekten av kolesterolsenkende medisin (simvastatin) testes ut gjennom at pasientene får enten placebo eller simvastatin i tillegg til vanlig behandling med Avonex. Inklusjon vil starte opp i 2006.

Veien videre

Veien til bedre behandling av MS går gjennom fortsatt forskning. Innsamlede prøver fra MS-pasienter og deres familier er et uvurderlig bidrag til denne type forskning. Vår forskningsgruppe har oppdaterte tillatelser fra biobankdirektør, regional etisk komité, Sosial og Helsedirektoratet og Datatilsynet for å samle og lagre prøver fra frivillige MS pasienter som skriftlig har samtykket i å delta i denne forskningen. Det arbeides også med å skaffe finansiering til å etablere en planlagt nasjonal MS DNA-biobank i Oslo. Denne biobanken vil kunne ta imot blodprøver fra norske MS-pasienter som har samtykket i å bli registrert i Nasjonalt MS Register ved Nasjonalt Kompetansesenter for MS, og som skriftlig har samtykket også til å avgi blodprøve til genetisk forskning.
Vi takker også MS-forbundet, stiftelsen Helse og Rehabilitering, Norges Forskningsråd, Helse Øst Regionale Helseforetak, Sanofi Aventis og Odd Fellows forskningsfond for multippel sklerosesykdommen for økonomisk støtte til våre forskningsprosjekter ved Nevrologisk avdeling Ullevål universitetssykehus og Immunologisk institutt Rikshospitalet.

Cathrine Smestad, Trygve Holmøy, Hanne Flinstad Harbo og Elisabeth Gulowsen Celius, Nevrologisk avdeling, Ullevål Universitetssykehus, 0407 Oslo.

Viktige vitenskapelige rapporter fra MS-forskningsmiljøet i Oslo

Dette er et utvalg av viktige forskningsrapporter som har blitt offentliggjort i internasjonale vitenskapelige tidsskrifter. Sammendrag av artiklene kan leses på forskningsdatabasen Pubmed, som er tilgjengelig på internettadressen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez, se link nedenfor.

Celius EG, Vandvik B:Multiple sclerosis in Oslo, Norway: prevalence on 1 January 1995 and incidence over a 25-year period. Eur J Neurol 2001 sep; 8(5): 463-9.

Celius,EG, Harbo,HF, Egeland,T, Vartdal,F, Vandvik,B, Spurkland,A: HLA-DR2,DQ6 increases risk of multiple sclerosis in females and early disease onset in both sexes. J Neurol Sci, 2000;178:132-135.

Harbo HF et.al: Genes in the HLA class-I region may contribute to the HLA class-II associated genetic susceptibility to multiple sclerosis. Tissue Antigens 2004 Mar 63(3): 237-47.

Harbo HF et.al: Two genome-wide linkage disequilibrium screens in Scandinavian multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol.2003 Oct; 143 (1-2):101-6.
Holmoy T, Fredriksen AB, Thompson KM, Hestvik AL, Bogen B, Vartdal F. Cerebrospinal fluid T cell clones from patients with multiple sclerosis: recognition of idiotopes on monoclonal IgG secreted by autologous cerebrospinal fluid B cells. Eur.J.Immunol. 2005 Jun,35 (6):1786-94.

Holmoy T, Kvale EO, Vartdal F. Cerebrospinal fluid CD4+ T cells from a multiple sclerosis patient cross recognize Epstein-Barr virus and myelin basic protein. J.Neurovirol. 2004;10(5):278-83.
Lorentzen AR, Celius EG, Ekstrom PO, Wienche K, Lie BA, Myhr KM, Ling V, Thorsby E, Vartdal F, Spurkland A, Harbo HF: Lack of association with the CD28/CTLA4/ICOS gene region among Norwegian multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol.2005 Sep; 166(1-2): 197-201.