Historikk

09.01.2009 15:10 - Mats Söderström. Medisinsk sjef ved Astra Läkemedel

Multippel sklerose er en sykdom som man har kjent siden 1820-tallet. Sykdomsårsakene har hittil vært skjult i mørke. En rekke forskjellige teorier og behandlingsforsøk har blitt prøvet gjennom årenes løp. Mats Söderström forteller her om veier og blindveier som har ledet fram til dagens mer håpefulle situasjon når det gjelder behandling av MS

Multippel sklerose (MS) er en sykdom som utvikler seg i rykk og som rammer sentralnervesystemet med spredte områder av inflammasjon og demyelinisering. Diagnosen er klinisk og basert på at undersøkeren påviser symptomer og utfall som svarer til disse spredte områdene. Sykdommen utvikler seg ofte i et kronisk progressivt forløp og fører vanligvis til en mer eller mindre uttalt funksjonshemning. Nest etter traumer er MS den vanligste årsaken til funksjonshemning hos unge voksne i vårt land, som er et høyrisiko-område med en prevalens på ca. 1-2 promille.

Årsaken til sykdommen er fortsatt uklar men man antar at den omfatter genetisk disposisjon, miljøfaktorer, f.eks. virusinfeksjoner og autoimmune mekanismer som er rettet mot sentralnervesystemet. Hvis man sier at en sykdomsgruppe kan behandles, betyr det at sykdomsforløpet kan påvirkes i positiv retning. Først i det siste har man kunnet si at MS tilhører denne gruppen av sykdommer. I løpet av kort tid har to effektive legemidler blitt godkjent i Norge for behandling av RR-MS, Betaferon (interferon beta -1b) og Avonex (interferon beta -1a).

Gjennom mange år har det blitt foreslått et stort antall ulike terapier som man påsto var effektive mot MS. Mange av disse behandlingene har hatt og har fortsatt sine sterke tilhengere. I denne oversikten skal jeg forsøke å gi et historisk perspektiv på hvorledes vår kunnskap om MS som en sykdom, som kan behandles, har utviklet seg og hvor vi nå har effektive verktøy for å kunne bedømme nytten av terapien på en sikker måte.

Augustus d' Este ble syk i 1822

I år fyller MS 177 år regnet fra det tidspunktet da den første dokumenterte MS-pasienten ble syk. Augustus d¹ Este var en illegitim sønnesønn til den engelske kongen Georg III. Da han var 28 år gammel ble han syk med neurologiske symptomer og han skrev om dette i sin dagbok som han døpte til "The case of Augustus d' Este", med en slags typisk engelsk egosentrisitet. Denne dagboken fant man i et kjellerkott i London etter siste verdenskrig og et utdrag av den ble publisert i 1948 (1). Slik innleder han dagboken:

"In the month of December 1822 I travelled from Ramsgate to the Highlands of Scotland for the purpose of passing some days with a relation for whom I had the affection of a son. On my arrival I found him dead. I attended the funeral. There being many persons present I struggled violently not to weep. I was however unable to prevent myself from so doing. Shortly after the funeral I was obliged to have my letters read to me, and their answers written for me as my eyes were so attacked. Soon after, I went to Ireland and without anything having been done to my eyes, they completely recovered their strength and distinctness of vision."

Fem år etter denne episode av synsnedsettelse, trolig en opticusneurit, ble Augustus plutselig rammet av dobbeltsyn, sannsynligvis forårsaket av et plaque i hjernestammen, en såkalt internukleær oftalmoplegi. Samme år ble han lam i begge bena, trolig en transversell myelitt. Etter dette fulgte en rekke klassiske MS-symptomer som følelsesløshet, svimmelhet, miksjonsbesvær og motoriske symptomer. Denne rykkvise utviklingen gikk over i en kronisk progressiv fase og Augustus d' Este ble mer og mer funksjonshemmet.

Han var født inn i en rik familie og kunne av den grunn søke hjelp hos datidens berømte leger over hele Europa. Han ble utsatt for en rekke forskjellige behandlinger, styrkende bad, venesectio, igler, sondering av urethra, massasje og "some Medicine and Pills. Når han syntes at det ikke hjalp eller ikke orket å følge opp behandlingene, byttet han til en annen lege. En av disse ordinerte et regime som hadde visse forutsetninger for å bli populær hos pasientene. Han skriver: I now changed my Medical Advisor, putting myself under the care of a Dr. Kent, ­ he instantly commenced a system the very opposite to the one hitherto resorted to: ­ Dr. Kent made me eat beef-steakes twice a day, drink London Porter and sherry and Madeira wines. This new system succeeded completely. Every day I found my strength returning.

Denne terapien hjalp ham heller ikke over tid, og Augustus fant seg en ny lege. Han ble stadig dårligere og døde med store funksjonshemninger i 1848, 26 år etter det første symptomet på en sykdom som vi i dag med stor sikkerhet skulle ha kalt multippel sklerose.

De første banebryterne

De første patologisk anatomiske beskrivelsene av MS-lesjoner ble gjort nesten samtidig omkring år 1835 av to neuropatologer i Paris. Jean Cruveilhier, professor i patologi, arbeidet ved Faculte de La Medicine og Robert Carswell fra Skottland arbeidet noen år ved Hopital de La Pitie¹. Carswell beskrev bildet av MS som "islands of grey degeneration or transformation scattered troughout the spinal cord, brain stem, cerebellum and sometimes the cerebrum" (2). Det var dog 1800-tallets store neurolog, Jean-Martin Charcot (1825 - 1893) som sammenliknet MS-pasientenes sykdomsforløp med obduksjonsfunnene. Det sies at han ansatte en av sine MS-pasienter som husholderske og kunne på den måten følge hennes sykdomsforløp gjennom 20 år. Da hun døde, obduserte Charcot henne og kunne kople de neuropatologiske forandringene han fant med de symptomer og andre funn som han hadde observert hos husholdersken. Charcot var professor i eksperimentell patologi og fra 1882 den første franske professor i klinisk neurologi. Han arbeidet ved Hopital de Salpetrière i Paris. Det var på en av sine berømte "tirsdagsforelesninger" som Charcot ga den første klare beskrivelsen av MS, som en sykdom med karakteristiske rykkvise forløp, og neurologiske utfallssymptomer. Disse relaterte han til de forandringene som ble påvist ved obduksjon (3).

Charcot skapte uttrykket "la sclerose en plaques disseminees", som ble til "disseminated sclerosis" og "multiple sclerosis" i engelskspråklige land. Charcot var overbevist om at MS ikke kunne behandles - "the time has not yet come when such a subject can be seriously considered" (4). Dette sa han til tross for at datidens praktiserende leger faktisk behandlet sine MS-pasienter, som det fremgår av Augustus d¹ Estes dagbok. Man tilbød sine pasienter både symptomatisk behandling og terapier som man mente kunne forhindre sykdommens videre utvikling. Første brukte man salter av forskjellige metaller, f. eks. sølv, kvikksølv, kopper og jern. På slutten av 1800-tallet ble arsenikk og jod populært og arsenikk ble på sine steder brukt helt til 1950-tallet. Alle disse kurene var uten noen rasjonell bakgrunn. Bruk av sølv synes å være inspirert av gamle arabiske astrologiske ideer.

Charcot fikk rett

Det gikk 100 år før man fant en effektiv terapi mot MS i form av interferon beta!

Forskjellige behandlinger avløste hverandre

Det er flere faktorer som gjør at MS er vanskelig å studere både når det gjelder etiologi og patogenese. Det er en stor variasjon i sykdomsforløpet hos de ulike pasientene. Selv i dag savner man en enkel og sikker test av MS. Sentralnervesystemet er vanskelig tilgjengelig for nærmere undersøkelser. De tidligste kunnskapene skrev seg fra funn ved obduksjoner.

Mistanke på bakterier og annet agens. På slutten av 1800-tallet lærte man at forskjellige sykdommer kunne forårsakes av bakterier og andre mikroorganismer. Det er derfor ikke vanskelig å forstå at MS ble oppfattet som en infeksjonssykdom. I 1911 gjettet Buzzard at MS kunne bero på en spiroket og foreslo at man skulle forsøke arsenikk i behandlingen. Bakgrunnen for denne tanken var at man hadde brukt arsenikk i behandling av syfilis med god effekt. Denne sykdommen ga symptomer i siste fase fra sentralnervesystemet som kunne minne om MS. Det fantes også dem som påsto at de hadde overført MS fra mennesker til dyr.

Dette skulle også tale for at MS kunne skyldes f. eks. en spiroket. Dette førte også til forslag om "feberterapi" som på den tiden ble brukt ved behandlingen av neurolues. Grosz foreslo i 1924 (5) at man skulle framkalle malaria-anfall som terapi, men det er uklart om dette noensinne ble prøvet på MS-pasienter. I stedet ga man intramuskulære injeksjoner med steril melk som ga en immunologisk reaksjon med høy feber. Resultatene ble beskrevet som "seldom beneficial and sometimes disastrous" (6).
Entusiasmen for spiroketteorien klinget av rundt 1930-tallet, men arsenikkbehandlingen forekom bl.a. i England inn på 1950-tallet. Et nytt infeksiøst agens så dagens lys i 1930 da det ble påstått at man hadde isolert "spherula insularis" i cerebrospinalvæsken hos MS-pasienter (7). Man framstilte til og med en vaksine mot denne "organismen. Purves-Stewart rapporterte meget gode resultater med denne vaksinen (8). Forsøkene kunne imidlertid aldri gjentas og etter hvert ble det oppfattet som artefakta.

Sperula insularis fantes like lite i virkeligheten som kanalene på Mars!

Virusteori

På 1960-tallet steg interessen for at MS kunne skyldes en bakenforliggende virusinfeksjon. Denne ble enda sterkere når man påviste at MS-pasienter hadde en forhøyet antistofftiter mot meslinger. Snart viste det seg imidlertid at dette ikke var spesifikt for MS. Liknende titerstigning kunne man også finne mot andre virus i blod og spinalvæske hos MS-pasienter og også hos en kontrollgruppe. Virusteorien fikk også en støtte når man kunne påvise at visse neurodegenerative sykdommer kunne ha sin årsak i det man kalte "slow viruses".

Man har nedlagt et stort arbeid i å isolere virus fra MS-pasienter og for å overføre sykdommen til dyr, men uten særlig hell. Hittil har alle rapporter om isolasjon av unike virus vist seg å skyldes kontaminasjon i det aktuelle laboratoriet. Likevel har man forsøkt behandlinger med ulike antivirale medikamenter. Med unntak av interferon beta, har man ikke lyktes med en slik behandling. Til tross for dette er det en allmenn oppfatning at virusinfeksjoner spiller en rolle i det man kaller miljøfaktorer ved MS. Man tenker seg at immunforsvarets celler som er rettet mot virusantigen, kan angripe nervesystemet via det man kaller "molecular mimicry".

Teorier om patogenesen. Forstyrrelse av koagulasjonen

På 1930-tallet oppdaget man ved obduksjon av MS-pasienter at de inflammatoriske lesjonene i hjernen, de såkalte plaque, lå rundt vener. Ut fra dette mente man at plaquene kunne skyldes primære venetromboser. Den naturlige behandlingen ble da selvsagt en antikoagulasjon. Denne behandlingen viste seg ineffektiv. Denny Brown skrev i 1952 (6), "we have been impressed more by the danger of giving enough dicoumarin to change blood clotting than its effect on multiple sclerosis". Denne teorien var ganske seiglivet og fikk et nytt oppsving på 1980-tallet. Mange steder begynte man en ukritisk behandling med hyperbar oxygen ved MS. Det ble rapportert flere negative studier og i dag anses det for sikkert at en slik behandling savner enhver positiv effekt.

Defekt lipidmetabolisme

En annen retning tok opp teorier som koplet MS til epidemiologiske og biokjemiske observasjoner som ble tolket dit hen at MS-pasienter hadde en konstitusjonell defekt i lipidmetabolismen. Det ble anbefalt en diet som blant annet skulle inneholde mye umettede fettsyrer. Det har ikke blitt publisert noen overbevisende studier om effekten av en slik diett og den er mer eller mindre forlatt nå.

Autoimmunitet

dag er den dominerende teorien når det gjelder patogenesen til MS, den såkalte autoimmune, dvs. at sykdommen beror på at immunsystemet angriper sentralnervesystemet. En støtte for denne teorien kommer bl.a. fra Pasteurs tidlige eksperiment med rabiesvaksine. Urene vaksiner som inneholdt antigener fra nervevev framkalte en encefalitt når de ble injisert på pasienter. Man har en dyremodell for MS, "eksperimentell autoimmun encefalomyelitt" EAE som bygger på det samme prinsippet. Ved inokulasjon av myelinantigen på gnagere kan man fremkalle en MS-liknende sykdom. Det syntes derfor å være logisk at forsøke å modifisere sykdomsforløpet hos MS-pasienter ved å bruke legemiddel som har vist effekt i EAE-modellen, f. eks. medikamenter som demper immunforsvaret eller cellegifter som angriper immunceller. Flere immunosuppressive legemidler er prøvet (azatioprin, cyklosporin) og cytostatika (cyklofosfamid, cladibrin). I store studier har man imidlertid ikke klart å påvise noen effekt for MS-pasienter. Preparatene har også alvorlige bivirkninger.

Kortikosteroider

På slutten av 1940-tallet kunne man vise at kortikosteroider hadde en gunstig effekt ved reumatoid artritt. Både kortikosteroider og ACTH, som har en antiinflammatorisk og immunosuppressiv effekt, ble forsøkt ved MS. I flere studier har man vist at kortikosteroider, i store intravenøse doser, kan forkorte en akutt forverrelse ved MS. Man savner allikevel en langtidseffekt.

Dagens kunnskap

Etter drøye 150 års dokumenterte behandlingsforsøk av MS har vi nå nådd en æra med beviste og godkjente terapier (9, 10). På slutten av 1950-tallet oppdaget man interferonene (alfa-, beta,- og gamma-interferon) definert på grunn av sine antivirale effekter. Den amerikanske neurologen Larry Jacobs ble en pionér på grunn av sine tidlige forsøk med interferon beta. Av et rent tilfelle fikk han tak i et humant fibroblastinterferon som var blitt til overs (fremstilt av preputium fra omskårne gutter). Dette stoffet var blitt brukt til studier av CNS-leukemi uten resultater. Han injiserte interferon beta direkte i spinalkanalen på en liten gruppe MS-pasienter.

Dette var det samme molekylet, interferon beta -1a som i dag fremstilles med rekombinant DNA-teknikk og kalles Avonex. Behandlingen ble gitt en gang i måneden og kunne vise en reduksjon i antall rykk i sykdommen i en åpen studie. Senere ble det gjennomført i en placebokontrollert studie (11,12).

Disse oppmuntrende resultatene førte siden til den store fase-III-studien med Avonex intramuskulært, 30 µg (6MIU) en gang i uken i to år. Den viste nedsatt risiko for progresjon av funksjonshemning, nedsatt frekvens av anfall med rykkvis forverring og mindre volum av aktive lesjoner vist på MR (10).

Bedre metodikk for kliniske studier

Flere faktorer har vært viktige for vår nåværende kunnskap om MS-behandling og for at vi i dag med sikkerhet kan slå fast at interferon beta har en effekt.

John Kurtze skapte i 1983 en skala med 10 grader, den såkalte "expanded disability status scale" (EDSS) (13). Denne allment anerkjente skalaen har vært en viktig forutsetning for å kunne følge pasientene i behandlingsstudier og for sammenlikning av ulike forsøk. Det var også et stort framskritt da man ble enige om de samme prinsippene for diagnostikken av MS (14). Det ble da enklere å velge ut pasienter for kliniske forsøk.

Likevel var det tre andre forhold som ble avgjørende for Larry Jacobs forsøk med intratekale injeksjoner med interferon beta:

1. Ved hjelp av rekombinant DNA-teknikk kunne man for første gang på midten av 1980-tallet framstille tilstrekkelig store mengder interferon beta til å gjennomføre store studier.

2. Magnetresonanstomografi ble allment tilgjengelig og akseptert av myndighetene som en såkalt "surrogatmarkør" for en klinisk behandlingseffekt.

3. Aller viktigst var trolig at man på denne tiden hadde fått ny kunnskap om hvordan man skulle utføre klinisk prøvning av legemidler for at de kunne kalles effektive, dvs. prospektive, dobbelt blinde, placebokontrollerte, en utenforstående observatør og tilstrekkelig "power" m.m.

Immunologiske mekanismer studeres

I hele verden foregår det en rekke forskjellige utprøvninger når det gjelder terapi for MS. De fleste av disse behandlingsprinsippene bygger på en spesifikk manipulasjon av de ulike immunologiske mekanismene som man mener er til stede i MS-sykdommens patogenese.

Antallet tenkelige behandlingsprinsipper er svært mange, noen mener til og med at det ikke kommer til å være så mange MS-pasienter at man kan nå å teste alle prinsippene! Man mener det er sikre tegn på en autoimmun patogenese ved MS, hvor autoreaktive immunceller passerer blod-hjernebarrieren og kjenner igjen myelinantigenet. Via produksjon av inflammatoriske cytokiner og andre mekanismer framkalles skade både på myelin og aksoner. Forskning pågår for å utrede detaljene i denne prosessen når det f. eks. gjelder adhesjonsmolekyler, cytokiner, antigenpresentasjon, autoantigen og T-celle-reseptorer. Det er et stort håp at denne forskningen kan vise nye mål for en mer selektiv terapi ved MS. Mens vi venter på disse resultatene er det viktig å identifisere de MS-pasientene som kan dra nytte av behandling med interferon beta. Man kan oppfatte Avonex som en bremsende medisin og det er viktig at behandlingen innsettes før pasienten har fått alvorlig neurologisk funksjonshemning.

I dag er det hjelp, men ingen helbredelse

Som vi har sett har man ofte vært entusiastisk over nye behandlingsprinsipper for MS som ikke har slått til. "....there are few areas of scientific inquiry which has spanwned more inadequate studies and unwarranted recommendations than that of multiple sclerosis. The history of this disorder is one of a long and continuing series of false claims of cure for this disease" (15).

I dag vet vi at interferon beta er effektivt og at MS kan behandles, men vi behøver en enda mer effektiv behandling før vi kan si at MS-sykdommen kan helbredes.

(Artikkelen er gjengitt med tillatelse fra Astra Zeneca, som også kan fremskaffe referansene som er angitt i parentes).