Forskning på årsaksfaktorer til MS.

25.01.2005 15:22 - Hanne Flinstad Harbo, nevrolog ved Immunologisk institutt, Rikshospitalet.

Ved å lete etter arvelige faktorer eller gener som disponerer for multippel sklerose (MS), kan årsaksfaktorer til MS-sykdom kartlegges. Genene i kroppens celler bestemmer særpreget til proteinene som er delaktige i alle kroppslige reaksjoner. Forekomst av en bestemt form av et gen hos MS-pasienter, vil gi holdepunkter for at proteinet som blir laget etter dette genets "kode" kan være sentralt i utviklingen av MS-sykdom. Når slike viktige molekyler identifiseres, kan det åpne muligheter for nye og kanskje bedre behandlingsmetoder.

Ved Immunologisk institutt (tidligere Institutt for transplantasjonsimmunologi) ved Rikshospitalet bruker vi denne metoden i MS-forskning. Her arbeider nevrolog (artikkelforfatteren) sammen med forsker dr. med. Anne Spurkland og professor Frode Vartdal med å analysere blodprøver fra MS-pasienter, for variasjon av gener som er viktige i immunforsvaret (kroppens forsvarssystem). Det siste året har Norge deltatt aktivt i et nordisk prosjekt, der blodprøver er samlet inn fra søskenpar i Norden som har MS-sykdom, og fra deres familie. Ved Rikshospitalet har vi per oktober 1998 tatt imot prøver fra 28 norske familer fra ulike deler av landet, mens MS-kompetansesenteret ved Haukeland sykehus ved årsskiftet har samlet inn prøver fra 12 familier. Flere prøver er under innsamling i Norge. Norge gir med dette et betydelig bidrag til et viktig forskningsmateriale på nærmere 200 nordiske ³MS-familier², som det nå startes ulike analyser av.

Familiene vi har vært i kontakt med har enten fått tilsendt blodprøveglass fra oss, som de har tatt med til sin lege for blodprøvetaking, eller prøvene er tatt ved oppmøte på sykehuset. De MS-rammede søsknene har alle vært hos nevrolog, som har stillet en klinisk sikker - eller laboratoriestøttet sikker - MS-diagnose. Vi har også vært interessert i blodprøver fra foreldrene, eller eventuelt fra øvrige søsken eller den MS-rammedes ektefelle og barn. Fra blodprøvene blir det først isolert DNA (arvestoff), som dernest blir undersøkt for forekomst av gener som er viktige i immunforsvaret. Disse analysene vil strekke seg over mange år, men de første resultatene er allerede i ferd med å se dagens lys.

Studier av gener er viktig

Som kjent er årsaken til utvikling av MS-sykdom i dag ikke klarlagt. Ulike forskningsmetoder har imidlertid avdekket at det sannsynligvis er mange ulike faktorer som sammen forårsaker utvikling av MS.

Epidemiologiske studier har kanskje særlig rettet søkelyset mot ytre faktorer. Spesielt har ulike virusinfeksjoner vært i fokus. Tilfeldig variasjon i genene kan også bidra til MS; pasienten kan rett og slett ha uflaks med sine gener. At gener spiller en rolle ved utvikling av MS-sykdom, er klarlagt dels gjennom observasjoner av at det forekommer en opphopning av MS-tilfeller i familien, og dels ved at man har funnet en overhyppighet - eller assosiasjon - av visse gener hos MS-pasienter når man sammenligner pasientene med friske kontrollpersoner.

Er MS arvelig?

Per i dag finnes det ingen tilgjengelige blodprøveanalyser som kan benyttes til å si i hvor stor grad arvelighet eller risiko en person har for i fremtiden å utvikle MS-sykdom. Ved å avgi blodprøve til det forskningsprosjektet som her omtales, vil derfor den enkelte person ikke få opplysninger om egen risiko, eller familiemedlemmers risiko for sykdom. Det er når vi sammenligner et stort antall MS-pasienter enten med friske kontrollpersoner, eller med pasientens familiemedlemmer, at kunnskap kan trekkes ut om hvilke gener som synes å ha betydning for utviklingen av MS-sykdom. Generelt må man si at MS er en lite arvelig sykdom, selv om risiko for sykdom øker noe om man har nære slektninger som har MS (se senere).

Arvelige faktorer har betydning for utvikling av MS

Risikoen for å utvikle MS er i vår del av verden omkring 0,1 % for personer som ikke har MS-tilfelle i nær slekt, mens risikoen for å få MS-sykdom for søsken til en MS-pasient er ca. 2 %. Dr. John Elbers i Canada har gjennom å følge eneggede tvillinger gjennom over 25 år, vist at en enegget tvilling har 25 - 30 % risiko for å utvikle MS-sykdom dersom den andre tvillingen får sykdommen. Dette viser at gener bidrar til en del av risikoen for å utvikle MS-sykdom. Tross iherdig forskning har man imidlertid ikke kunnet identifisere ett enkelt gen som kan forårsake MS-sykdom. I dag tror man at kombinasjonen av flere, hyppig forekommende gener sammen bidrar til den genetiske disposisjonen for å utvikle MS. Mange gener er i søkelyset, og det er kanskje spesielt gener som koder for proteiner som er aktive i immunsystemet som er av interesse.

Vevstypegener er forbundet med MS

Vevstypegener (HLA gener) på kromosom nr. 6 er per i dag det eneste genområde som i mange studier har vist en sikker assosiasjon til MS-sykdom. Det er undergrupper av HLA-genene DQ6 og DR2 som forekommer hyppigere hos MS-pasienter enn hos friske kontroller. Kombinasjonen av disse to vevstypene - altså HLA DR2, DQ6 - forekommer hos ca. 70 % av MS-pasienter, og hos 33 % av friske kontroller i vår del av verden. Denne forskjellen er imidlertid for liten til at vevstyping kan brukes i diagnostikken av MS.

På leting etter andre gener

HLA-gener kan ikke alene forklare det bidraget genene har for å utvikle MS. Mange andre genområder betraktes som kandidater - såkalte kandidatgener - og det pågår stor forskningsaktivitet rundt om i verden for å prøve å kartlegge disse. Ved Immunologisk institutt på Rikshospitalet har vi det siste året undersøkt genet som koder for et protein i en undergruppe av de hvite blodlegemer (T-lymfocyttene), det såkalte cytotoksisk T-lymfocytt assosiert protein 4 (CTLA4-proteinet). Det er nylig blitt kjent at bestemte variasjoner av CTLA4-genet er forbundet med sykdommer som diabetes type 1, leddgikt og Graves sykdom (en stoffskiftesykdom), og vi ønsker derfor å undersøke om dette også var tilfelle ved MS. Vi har derfor analysert blodprøver fra 296 pasienter og 271 friske kontroller for dette genområdet. Våre resultater viser at MS-pasientene hyppigere har en spesiell variant av genmateriale for dette proteinet, og dette ble publisert i et internasjonalt forskningstidsskrift ("Tissue Antigens") i januar 1999. Det pågår flere studier rundt om i verden som undersøker det samme genområdet i sine pasientmaterialer, så det er enda for tidlig å si sikkert om CTLA4-genet viser seg å være et av flere gener som kan bidra til utvikling av MS.

Hvor går denne forskningen videre?

På lignende måte er vi i ferd med å gjøre analyser av andre aktuelle genområder, med analyser av blodprøver både fra enkelte MS-pasienter, og fra familier der søskenpar har MS. Det er mange brikker som må legges i et stort og komplekst puslespill før alle årsaksfaktorer til MS er klarlagt. Denne form for immunogenetisk forskning vil også i fremtiden være en nødvendig metode for å kartlegge noen sentrale årsaksfaktorer til MS-sykdom. Derfor vil de innsamlede blodprøvene fra MS-pasienter og deres familier være et uvurdelig redskap i denne forskningen i mange år fremover.

Avslutningsvis nevner vi at forfatteren av denne artikkelen, forskningsstipendiat og nevrolog Hanne Flinstad Harbo ved Immunologisk institutt på Rikshospitalet, i fjor fikk et beløp til forskning fra MS-Forbundet i Norge.