MS gjennom mikroskopet

09.02.2005 10:26 - Sverre Mørk, professor dr.med. v/Haukeland universitetssykehus

MULTIPPEL SKLEROSE er en så intrikat og uhyre sammensatt sykdom at den er meget vanskelig å forstå. Ikke bare varierer forløpet fra person til person, men bildene man får av prosessen ved hjelp av røntgen og magnettomografi passer mange ganger ikke med hvordan pasienten føler seg og/eller framstår for omgivelsene. Funnene ved undersøkelse av vevsprøver fra sentralnervesystemet i mikroskop er så langt ikke entydig, - det som er den store fellesnevner ved tilstanden er mindre (millimeter) eller noe større områder i hjerne og ryggmarg hvor den isolerende skjede, myelinet, rundt den impulsførende nervetråd, axonet, er ødelagt.
I tillegg til den typiske demyelinisering (svinn/tap av myelinskjede) sees andre forandringer i vevet som tegn på en nylig startet, og/eller pågående, og/eller nærmest avsluttet prosess av svært variabel natur. Behandlingsresponsen varierer også fra person til person. Derfor mener enkelte at multippel sklerose kan være forskjellige sykdommer som etter hvert framtrer som en enhetlig tilstand med myelintapet felles.

Årsaken

Jakten etter å finne grunnlaget for multippel sklerose fortsetter med økende styrke. Mange faktorer har vært og er til dels fortsatt i bildet; eksempler er virus, bakterier, vaksinasjoner, sirkulasjonsforstyrrelser, autoimmunitet (forsvarssystemet går til angrep på egne celler og vev), næringsmidler og miljøgifter.
Tverrfaglig forskning er helt vesentlig for å kunne nytte de tilgjengelige metoder til framstilling av forandringene i sentralnervesystemet ved denne sykdommen. Derfor er forskningen innen disipliner som framstiller sentralnervesystemets funksjon av direkte og stor betydning. For å vise (monitorere) hva som til enhver tid går for seg i vevet, tar vi i bruk forskjellige muligheter gjennom metoder innen eksempelvis biokjemi, røntgen med magnettomografi, og mikroskopi av vevsprøver. Mer klinisk rettet forskning som epidemiologi og studier av behandlingsrespons har stor betydning for veien videre.
For å skille mellom viktig og uviktig i sykdomsprosessen er tverrfaglighet i metoder og analyser av stor viktighet.

Stor bredde i internasjonal multippel sklerose-forskning

For alle som har sykdommen eller som kommer i kontakt med den (pårørende, behandlere, pleiere, forskere), er det godt å vite at aktivitetsnivået i internasjonal forskning er stigende. Dermed øker sjansene til at vi kan oppleve et gjennombrudd i forståelsen av hva som skjer i hjerne og ryggmarg ved multippel sklerose. Hvis vi kan komme til «kilden» - der hvor det hele har sin utgang fra - vil vi få et virkelig grunnlag der muligheten for å kunne gi en individspesifikk behandling blir bedre. Målet er å finne fram til måter å gripe inn i prosessen på, slik at man mer effektivt (dvs for de fleste pasienter) sett får en betydelig bedret livskvalitet gjennom behandling innrettet mot den aktuelle personen med multippel sklerose.

På en nylig avholdt kongress (7th International Congress of Neuroimmunology) med fokus på nervesystemet og kroppens forsvarsmekanismer var det hele 154 foredrag og plakatpresentasjoner med MULTIPPEL SKLEROSE i hovedtittelen. Mange hundre andre bidrag hadde klar relevans til sykdommen, spesielt ved å kartlegge sykdomsprosesser så vel som å finne fram til effektiv medikamentell behandling av sykdommen.

Nettverk

Sammen med mange fra miljøet i og omkring Nasjonalt Kompetansesenter for multippel sklerose ved Haukeland sykehus (nå «Haukeland universitetssjukehus») har vi i mer enn 20 år undersøkt forskjellige aspekter ved denne sykdommen. Helt sentralt for innsatsen har vært og er samarbeidet med nevrologen Harald Nyland. Han vekket min interesse for å finne ut av forandringer i sentralnervesystemet ved multippel sklerose. Våre første vitenskapelige artikler ble trykt i 1980. Siden den gang har tyngdepunktet vært tverrfaglig samarbeid om bedre å forstå vevforandringene ved multippel sklerose. På verdenskongressen i nevropatologi i Wien i 1982 presenterte vi (Nyland, Matre og Mørk) tilstedeværelse av undergrupper av T-lymfocytter i hjernevev fra pasienter med multippel sklerose. Resultatene ble senere samme år publisert i The New England Journal of Medicine. I løpet av de siste årene er disse resultatene bekreftet gjennom nye studier som nettopp viser at T-lymfocyttene finner veien til sentralnervesystemet.

Gjennom mange år har vi hatt nært samarbeid med Dr. Bruce Trapp som nå leder den nevrovitenskapelige avdeling ved forskningsinstituttet Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio. Vi har tidligere skrevet i MS-bladet om MS-forskningen og pasientsenteret (The Mellen Center) i Cleveland. Lars Bø var stipendiat hos Trapp, først i Baltimore (Johns Hopkins Hospital, 1991-94) og senere i Cleveland (1994-95). Selv var jeg ett år i Cleveland (1997-98) og lærte meg å arbeide med tykke, fritt flytende snitt for å undersøke vevet i 3 dimensjoner med dobbel immunfarging ved hjelp av en spesiell teknikk, konfokal laser scanning mikroskopi. Bildet (se dette) tok jeg fra hjernebark, og det viser de spesielle cellene, mikroglia, som er så viktige for forsvaret av miljø, funksjon og struktur i hjerne og ryggmarg (figurteksten viser til den kraftige aktivering av mikroglia).

Gjenoppdaget MS-patologi med stor gjennomslagskraft

Axonal skade

Vi har vært med på å flytte det klassiske fokus fra forandringer i myelinet i den hvite (myelinrike) substans til nevronet, selve nervecellen. Dette gjorde vi gjennom en artikkel i The New England Journal of Medicine i 1998. I samme nummer av journalen var det en redaksjonell kommentar. Det ble videre førstesideoppslag i The New York Times samt flere innslag på TV (ABC og CNN, foruten en rekke lokale TV-stasjoner) om de rapporterte forandringer. Vi presenterte, ved hjelp av en spesiell teknikk (immunfluoresens) med antistoff mot ikke-fosforylert nevrofilament i nervecelleutløpere, at det var betydelig grad av skade på nervetrådene i tillegg til at det forelå tap av myelin. Ved konfokal laser scanning mikroskopi, hvor tykkere snitt av hjernevevet kan undersøkes, og forskjellige kombinasjoner av fluoriserende antistoffer mot komponenter i og omkring lesjonene, fikk man bedre oversikt over topografien og forholdene mellom de forskjellige vevkomponenter. At det foreligger klare tegn til axonal skade i tillegg til demyelinisering ved multippel sklerose hadde vært beskrevet av mange andre (e.g.: Charcot (1825-1893) er hyppig sitert i den forbindelse). Men dette faktum har på en måte gått i glemmeboken på tross av at det kom spredte publikasjoner om at tap av axoner var en del av sykdomsprosessen. «Alle» er nå klar over at man må tenke på muligheten av å beskytte sentralnervesystemets nerveceller tidlig i forløpet av MS, og artikkelen fra 1998 er faktisk blitt en av de mest siterte artikler innen MS-publikasjoner.

Lars Bø viste i sitt doktorgradsarbeid at spesielle typer vevsforlikelighetsantigener (MHC class II molekyler) som aktiverer immunceller, ble uttrykt på mikroglia og ikke på hjernens astrocytter. Videre at disse er sterkt relatert til aktiviteten i sykdomsprosessen (eksempel: akutte, aktive, kronisk aktive og kroniske lesjoner). I arbeidet påviste han tilstedeværelse av spesielle molekyler som ICAM (spiller rolle ved trafikken av hvite blodlegemer til hjernen) og iNOS (som kan påvirke blodkar med mer) og deres relasjon til MS-lesjoner.

I 2000 publiserte vi (Bjartmar, Kidd, Mørk, Rudick og Trapp) at molekylet n-acetyl-aspartat (NAA) er direkte relatert til axontap i ryggmargen ved MS. Disse funn underbygger viktigheten av å kunne monitorere sykdommen gjennom påvisning av NAA-nivået ved hjelp av MR-spektroskopi.

Svinn av myelin i grå substans

Hjernebarken (kortex) er delvis beskyttet ved multippel sklerose. I grå substans er det relativt lite myeliniserte nervetråder. For å studere om myelinet her også er dratt inn i demyliniseringsprosessen valgte vi å fokusere på hjernebarken. Resultatene av mange års forskning publisertes (Bø, Vedeler, Nyland, Trapp og Mørk) i to omfattende studier av kortikale lesjoner i 2003. Studiene viste overraskende stor affeksjon av den grå substans ved multippel sklerose. Nå kommer det flere rapporter fra forskningsgrupper som melder om liknende funn etter at vi satte fornyet fokus på hjernebarken ved å minne om at den både inneholder myeliniserte fibre såvel som lesjoner.

Det er relativt liten betennelsesreaksjon i de kortikale MS-lesjoner, og vi håper derved at studier av hjernebarken vil komme den initierende (primære) prosess, som går forut for de immunologiske reaksjonene ved multippel sklerose, nærmere.

Dagens behandlingstilbud, med høydose kortison ved akutte forverrelser og immunmodulerende behandling for å forebygge sykdomsaktivitet, representerer store framskritt. De resultatene jeg har presentert her åpner for nye prinsipper for forebyggelse av nerveskaden ved multippel sklerose.

Vi er meget takknemlige for den økonomiske støtte vi har fått av Multippel Sklerose Forbundet i Norge og Bergen og Hordaland MS-forening gjennom årene. Andre bidragsytere er Kjell Almes Legat, Dr. med. F. G. Gades Legat og midler fra Staten via Nasjonalt Kompetansesenter for multippel sklerose.
Siden midlene over universitetsbudsjettet er magre, håper vi på fortsatt støtte for å gå videre i våre studier av prosessene som foregår i sentralnervesystemet ved denne viktige sykdommen.