Samvirke mellom MS-gener

05.12.2006 16:25

Av Anne Spurkland, professor ved Universitetet i Oslo

MS skyldes betennelse i hjernen
Multippel sklerose (MS) skyldes flekkvise betennelser i sentralnervesystemet. Disse betennelsene fører til at myelinet som omslutter nervetrådene blir ødelagt, og signalene fra hjernen kommer ikke fram til musklene. I betennelseslesjonene i hjernen finnes det T-celler. Det er i dyremodeller vist at T-celler som reagerer på myelinproteiner kan utløse MS-liknende sykdom. Det er derfor en rimelig antagelse at også hos mennesker spiller T-cellene en rolle for å utløse MS sykdommen.

HLA-molekyler disponerer for MS
HLA-molekyler "kontrollerer" immunresponser ved å binde og presentere antigene peptider til T-cellene. Antigene peptider er små biter av proteiner fra for eksempel virus eller bakterier. Også peptider fra kroppens egne proteiner kan bindes til HLA-molekylene, men vanligvis vil kroppens egne T-celler neglisjere slike peptider. Bestemte HLA-gener bidrar trolig til utvikling av MS. Det er imidlertid ukjent hvilket antigen det er som utløser den patologiske immunresponsen ved MS.
HLA-DR2 haplotypen som disponerer for MS inneholder tre gener som nesten alltid arves sammen, DRB1*1501, DRB5*0101 og DQB1*0602.Det har derfor hittil ikke vært mulig å skille effekten av disse tre genene fra hverandre.

Genmodifiserte mus for å studere MS-liknende sykdom hos mus
Ved å utvikle genmodifiserte mus som er bærer av enten DRB1*1501 eller DRB5*0101 genene, og å krysse disse med genmodifiserte mus som bare har T-celler med en bestemt human T-celle reseptor, har danske og britiske forskerne nå kunnet studere virkningen av disse HLA-genene enkeltvis og samlet1. De to humane T-celle reseptorene som ble undersøkt i dette forsøket er begge isolert fra to ulike T-celler fra to MS-pasienter, og begge reseptorene gjenkjenner et peptid fra et myelin protein (MBP) bundet til DR1*1501 (også kalt DR2A). Den ene av de to T-celle reseptorene reagerer også med et peptid fra kyssesyke-viruset EBV bundet til DR5*0101 2.

T-celler ser ikke alltid forskjell på virus og kroppens egne proteiner
Det er vel kjent at T-cellenes reseptorer i varierende grad kan kryssreagere med ulike kombinasjoner av HLA-molekyler og peptider. Slike kryssreaktive T-cellereseptorer har tidligere vært foreslått å være en mulig vei til å utvikle autoimmun sykdom. For eksempel vil det i forbindelse med en infeksjon med EBV-virus skje at T-celler som kan reagere med EBV-viruspeptider stimuleres til å dele seg. Dette vil gjøre at det i blir mange flere slike T-celler i kroppen. De EBV-reaktive T-cellene vil fjerne celler som er infisert med EBV-virus. De fleste av de EBV-reaktive T-cellene dør når viruset er kommet under kontroll. Hvis disse T-cellene også kryssreagerer med peptider fra kroppens egne proteiner, er det en risiko for at de også forsøker å fjerne celler som inneholder slike peptider, og vi kan få en autoimmun sykdom.

Mindre aggressiv MS-liknende sykdom når T-cellene både gjenkjenner virus og egne proteiner
Det knyttet seg derfor stor spenning til hva som ville skje når forskerne laget to ulike DRB1*1501-positive musestammer som hadde T-celler som gjenkjenner et peptid fra myelin proteinet MBP bundet til DR1*1501. I begge tilfellene utviklet musene en såkalt allergisk autoimmun encephalomyelitt som er en MS-liknende sykdom. Overraskelsen kom da de undersøkte mus som i tillegg til DRB1*1501 også hadde DRB5*0101 (også kalt DR2B). Mus der T-cellene kunne gjenkjenne både MBP peptidet presentert av DR1*1501 og EBV-peptid presentert av DR5*0101, utviklet en mindre aggressiv sykdom. I mus der T-cellene ikke kryssreagerte med DR5*0101 spilte DRB5*0101 genet ingen rolle for utvikling og forløp av sykdommen.

Sykdomsmekanismen med MS er fortsatt uklar, så resultatene må tolkes med forsiktighet
Tolkningen av dette funnet må gjøres med forsiktighet. Selv om det er en besnærende mulighet at MBP-spesifikke T-celler er det ikke sikkert at det er dette som er den faktiske sykdomsmekanismen ved MS. MS-pasienter har ikke spesielt mange MBP-spesifikke T-celler i blodet, noe som ville vært sannsynlig hvis disse cellene skulle være viktige for å utløse sykdommen. Det er dessuten ikke klart om EBV har noen forbindelse med MS. De aller fleste av oss blir infisert med EBV i løpet av oppveksten, som oftest uten å merke det, eller infeksjonen blir oppfattet som vanlig forkjølelse. Det har derfor ikke vært mulig å knytte infeksjon med EBV til økt risiko for å utvikle MS.

Samvirke mellom HLA-molekyler er et nytt funn
Den dansk-britiske studien viser direkte at samvirke (epistase) mellom bestemte HLA-alleler i samme individ kan påvirke T-celle immunresponser mot visse antigener. Slik epistase kan være gunstig for individets overlevelse, og det kan forklare hvorfor noen HLA-gener nedarves samlet.

Det påfallende med den danske studien var at den kryssreagerende EBV-responsen som ble kontrollert av DR5*0101 beskyttet mot aggressivt angrep på hjernen. Det er ikke kjent om musene i undersøkelsen er smittet av EBV eller et tilsvarende herpesvirus, men det er klart fra undersøkelsen at T-cellene har funnet noe å reagere på i musene, og at dette har gjort dem mindre i stand til å framkalle MS-liknende sykdom. Slikt samvirke mellom antigener og HLA-molekyler er interessant. Når mekanismene er bedre forstått kan det også gi grunnlag for å utnytte dette fenomenet til å manipulere med immunresponser, for eksempel i forbindelse med vaksinering og transplantasjoner.

Hvilken betydning dette funnet har for forståelsen av MS og autoimmune sykdommer generelt gjenstår imidlertid å se.

Litteratur:

1 Gregersen,J.W. et al. (2006) Functional epistasis on a common MHC haplotype associated with multiple sclerosis. Nature 443, 574-577
2 Lang,H.L. et al. (2002) A functional and structural basis for TCR cross-reactivity in multiple sclerosis. Nat. Immunol 3, 940-943