Jakten på MS-koden
Trygve Holmøy er nevrolog, forsker og optimist. Her skriver han om jakten på MS-gener, miljøfaktorer, sykdomsmekanismer, mus og stamceller.
08.12.2006 08:49 - Olav Førde, MS-forbundet
Er forskningen på MS-gåten like spennende som en kriminalhistorie? I alle fall for oss som driver med MS-forskning, og for de mange som er rammet av sykdommen. Forskning er den eneste farbare veien til mer effektiv behandling.
Av Trygve Holmøy,
Nevrologisk avdeling, Ullevål universitetssykehus og Immunologisk Institutt, Rikshospitalet Radiumhospitalet.
I en anmeldelse av boken "The History of Multiple Sclerosis" skrev jeg: "Historien om hvordan MS-gåten angripes fra mange ulike vinkler - fortalt på den rette måten - er like spennende som noen kriminalhistorie". MS-bladet utfordret meg til å fortelle denne historien.
Jeg vil her forsøke å gi en rapport fra frontlinjen i MS-forskningen, sett i lys av viktige historiske milepæler. Feltet er svært omfattende, men mitt håp er å gi et innblikk i det møysommelige arbeidet som gjøres for å forstå MS.
170 års forskning
For 168 år siden oppdaget den skotske patologen John Carswell merkelige arr i hjernen og ryggmargen fra to pasienter som hadde hatt lammelser. Carswell forsto ikke hva han så, men han framstilte litografier som viser typiske MS-plakk.
Først nærmere 40 år senere beskrev den franske nevrologen Jean Marie Charcot sykdommen som hadde rammet de to skottene. Han fastslo at sykdommen skyldes tap av nervetråder i sentralnervesystemet og isolasjonen rundt disse nervetrådene (kalles myelin), og ga den navnet sclerosis en plaque, MS.
I 1942 oppdaget Elvin Kabat at spinalvæsken fra MS-pasienter inneholdt antistoffer som ikke finnes i blodet . Dette viste at immunsystemet har betydning ved MS. Samtidig ble det klart at forsøksdyr som "vaksineres" med proteiner fra sentralnervesystemet utvikler en MS-lignende sykdom, eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE), fordi immunsystemet angriper hjernen og ryggmargen. Dette dannet fundamentet for å forstå at MS er en autoimmun sykdom: Immunsystemet, som skal beskytte kroppen mot infeksjoner, angriper hjernen og ryggmargen.
Hva er årsaken?
Målet med all MS-forskning er å finne effektiv behandling og forebygging. For å oppnå dette, prøver man å løse noen grunnleggende spørsmål:
• Hva er årsaken til MS (hva utløser sykdommen)?
• Hvordan skades nervevevet (hva er sykdomsmekanismen)?
• På hvilke måter kan kroppen reparere skadene, og kan
reparasjonsprosessen stimuleres?
Årsaken til MS: Genetikk
Dersom en enegget tvilling får MS, er risikoen for at den andre også utvikler sykdommen om lag 30%. For en toegget tvilling er tilsvarende risiko mye lavere - om lag 5%. Eneggete tvillinger er født med identiske arveanlegg (gener), mens toeggete tvillinger kun deler halvparten av arveanleggene. Genetisk arv må derfor ha mye å si for utviklingen av MS, men rommer ikke hele nøkkelen til MS-gåten. I så fall ville risikoen for den eneggete tvillingen til en MS-syk vært 100%, og for en toegget 50%!
Det jaktes intenst på de genene som bidrar til MS. Norske forskere og MS-pasienter bidrar betydelig i denne jakten. Mennesket har om lag 30.000 gener. I de aller fleste genene er det små forskjeller fra menneske til menneske. Slike ulikheter kalles polymorfismer, og er grunnen til at mennesker ikke er identiske. Ved MS tror vi at en kombinasjon av slike polymorfismer i helt normale gener bidrar til sykdommen,.Sykdommen skyldes ikke feil i noe gen, og den genetiske disposisjon ser ut til å skyldes en uheldig komninasjon av mange normale gener. Fordi mange av disse genene til sammen disponerer for sykdommen, er det lite sannsynlig at en person skal arve alle disse genene. Derfor er MS lite arvelig.
Jakten på "MS-genene"
To strategier brukes for å finne gener og polymorfismer som disponerer for MS: Målrettet undersøkelse av enkelte gener, og leting i hele arvestoffet.
Målrettet undersøkelse av enkelte gener bygger på mistanke om at disse genene bidrar til sykdommen. Polymorfismer i disse genene undersøkes derfor nøye, for å se om det er forskjeller mellom personer med og uten MS. Fordi immunsystemet er involvert i sykdommen, har særlig gener som bestemmer funksjonen til immunsystemet blitt undersøkt. Allerede på 1970-tallet ble det funnet en sammenheng mellom MS og de såkalte HLA-genene, som spiller en sentral rolle i immunsystemet. Disse genene betyr antagelig mest ved MS. Likevel får de aller fleste som har denne utgaven av HLA genene ikke MS.
Dessverre vet vi neppe nok om MS til å komme videre gjennom målrettet undersøkelse av enkelte gener. Det har derfor blitt gjennomført flere "leteaksjoner" i hele arvestoffet, såkalt genom-vide studier. Norske MS-forskere og pasienter har bidratt til det internasjonale samarbeidet som er nødvendig ved slike studier. De genom-vide studiene har bekreftet at det ikke finnes ett enkelt "MS-gen", men at variasjoner i flere friske gener kan bidra til sykdommen.
Fordi hvert enkelt gen bidrar lite til MS-risikoen, er store internasjonale studier nødvendig for å finne disse. Hittil har ikke andre gener enn HLA-genene, som vi visste disponerte for MS fra før, blitt funnet.
Årsaken til MS: Miljø
Mange MS-rammede spør om sykdommen skyldes deres miljø eller livsstil. En omfattende studie fra Canada, der de i mange år har ført register over personer med MS, har gitt viktige holdepunkter for miljøets betydning ved MS.
Særlig interessant har det vært å studere adoptivsøsken, som har delt miljø men ikke genetisk arv. Det viste seg at de som vokste opp sammen med adoptivsøsken som seinere utviklet MS, ikke har større risiko enn andre for å utvikle sykdommen. Dette viser at det neppe er faktorer i miljøet som har rammet familier med MS. mer enn andre familier i samme geografiske område. Miljøfaktorer som disponerer for MS må derfor være svært utbredte, og ramme de fleste mennesker i områder i verden med mye MS, slik som Skandinavia, Storbritannia og nordre del av Nord-Amerika.
Vi har lenge visst at MS er mye sjeldnere i Asia og Afrika, men at folk fra land med lite MS har økt sykdomsrisiko hvis de vokser opp i et land hvor MS forekommer hyppig - f.eks Norge. Dette er nylig bekreftet i en studie av innvandrere til Oslo. Siden genene ikke endrer seg gjennom ut- og innvandringen, er det sannsynlig at faktorer i vårt miljø disponerer for MS. Noe av nøkkelen til MS-gåten kan derfor finnes blant de mange ulikheter i miljøet mellom rike industrialiserte land med kjølig klima og fattige land.
Mange hypoteser har blitt fremsatt om hva som disponerer for MS: Kosthold, god hygiene med lite infeksjoner i barndommen, lite sollys og vitamin D, jordstråling og miljøgifter er bare noen av disse. Hittil har ingen av disse blitt bekreftet, heller ikke i såkalte "MS-clustere", der mange personer som har vokst opp sammen får MS samtidig.
En populær teori hevder at det å få barnesykdommer seint disponerer for MS. Dette ble nylig avkreftet i en stor studie fra Danmark. Siste ord er imidlertid neppe sagt. Mange ulike miljøfaktorer, deriblant infeksjoner, kan virke i samspill med vår genetiske arv. Det vil da være vanskelig å plukke ut enkelte faktorer, til tross for at de finnes. Folkevandringer mellom områder i verden med ulik MS-risiko kan gi mulighet for å påvise samspill mellom arv og miljø som tidligere forble skjult.
Sykdomsmekanismen: Hva skjer når immunsystemet angriper hjerne og ryggmarg?
Internasjonalt brukes ofte dyremodellen EAE, som er en MS-lignende sykdom hos mus og rotter, for å belyse sykdomsmekanismen ved MS. Sykdomsmekanismene hos laboratoriedyr kan granskes mer nøyaktig enn hos mennesker. Det er flere årsaker til dette:
• Laboratoriedyr kan avles slik at de blir genetisk like, eller bare skiller seg for det genet som skal undersøkes.
• Betydningen av gener kan undersøkes direkte, ved at det aktuelle genet fjernes ("knock out"), eller en bestemt utgave av genet settes inn i forsøksdyret ("knock in").
• Forsøksdyr kan avlives og organene undersøkes.
Dyreforsøk har lært oss mye om samspillet mellom immunsystemet og nervesystemet, og all vitenskapelig fundert behandling som brukes eller utvikles mot MS, er et resultat av dyreforsøk. Ved EAE går cellene i immunsystemet til angrep på hjernen og ryggmargen. Immunsystemet oppfatter da celler i hjernen og ryggmargen som farlige inntrengere i kroppen, på linje med virus og bakterier, og ødelegger dem slik de ville gjort ved en infeksjon.
I den siste tiden har det imidlertid blitt klart at ikke alle celler som deltar i immunangrepet er like destruktive. Noen immunceller har til oppgave å dempe angrepet fra resten av immunsystemet. Disse cellene kalles regulatorceller, og kan være viktige nyttige i behandlingen av MS. Det foregår derfor intens leting etter mekanismer regulatorcellene bruker, og om kan de kan stimuleres til å slå av den skadelige immunresponsen ved MS.
Om mus og menn…
Det er forskjell på mus og mennesker, og det er derfor grenser for hvor mye vi kan lære om MS ved å studere genmanipulerte mus. I Norge drives det ikke dyreforskning etter EAE-modellen. Vi studerer derimot vev, celler, gener og proteiner fra mennesker med MS. Vi utfører da eksperimenter i laboratoriet som best mulig belyser hva som skjer i kroppen.
Ved Immunolgisk institutt på Rikshospitalet Radiumhospitalet har vi utviklet en hypotese om sykdomsmekanismen som avviker fra EAE-modellen: Vi tror ikke nerveceller er mål for angrep fra immunsystemet. Vi tror snarere at immunsystemet er feilregulert, slik at immuncellene stimulerer hverandre på en uhensiktsmessig måte. Når dette skjer inne i hjernen, skiller immuncellene ut stoffer som skader nervevevet. Vårt håp er at denne prosessen kan styres i en retning som beskytter hjernen og ryggmargen.
Kan MS stanses?- immunmodulering
I 1999 og 2000 rapporterte australske immunologer at rotter som hadde fått klemskader i synsnerven eller ryggmargen, som jo ofte angripes av MS, kom seg bedre av disse skadene dersom de fikk sprøytet immunceller programmert for å gjenkjenne hjerneprotein. Dette var en betydelig oppdagelse, fordi den viste at immunsystemet kan bidra til å reparere skader i sentralnervesystemet.
En viktig oppgave for forskningen er å kartlegge mekanismene for dette. Mye tyder på at immunceller som skiller ut bestemte signalstoffer, såkalte T-hjelperceller type 2, kan dempe betennelse og vevsskade. I den senere tid er det i tillegg blitt påvist at immunceller også kan skille ut stoffer som stimulere nerveceller til å vokse. En slik vekstfaktor er "brain derived nerve growth factor" (BDNF). Dyreforsøk tyder på at medikamentet copaxone, som brukes i behandlingen av MS, stimulerer immunceller til å skille ut BDNF. Ved Immunologisk institutt undersøker vi nå i hvilken grad dette skjer ved MS.
Kartlegging av samspillet mellom immunsystemet og nervesystemet avdekker nye muligheter for behandling. Et eksempel på dette er Tysabri, som er et nytt medikament mot MS. Utgangspunktet var oppdagelsen av molekyler som kommer fram på immuncellenes overflate når de blir aktivert, og som er nødvendige for at immuncellene skal trenge gjennom blodåreveggen og inn i hjernen. Tysabri binder seg på disse molekylene, og hindrer derved immuncellene i å trenge inn i hjernen. Dessverre hindres samtidig immunsystemet i å bekjempe infeksjoner, og medikamentet ble midlertidig trukket tilbake fordi tre pasienter ble rammet av en svært farlig virusinfeksjon i hjernen (progressiv multifokal leukoencefalopati; PML). Vår forskningsgruppe ved Immunologisk institutt har foreslått en strategi for bedre behandling ved denne bivirkningen.
Kan MS-skader repareres?- stamceller
Stramceller er umodne celler som har evnen til å utvikle seg til ulike celletyper, blant annet hjerneceller og immunceller. Stamceller kan hentes fra fostre, navlestreng, beinmarg eller annet vev. Norske forskere har vist at stamceller finnes i hjernen hos voksne mennesker. Stamceller kan brukes på to måter i behandlingen av MS:
• Til å erstatte ødelagte hjerneceller, og derved reparere områder i hjernen som allerede er skadet av sykdommen.
• For å erstatte immunceller etter cellegiftbehandling.
Reparasjon av skader i hjernen med stamceller kan være aktuelt ved mange nevrologiske sykdommer, som MS, Alzheimer, hjerneslag, Parkinson og amyotrofisk lateralsklerose (En god oversiktsartikkel finnes i nr 441 av tidsskriftet Nature 2006, side 1094-1096).
Det er vist i museforsøk at stamceller kan utvikle seg til hjerneceller og produsere myelin, som ødelegges ved MS. Det er derfor mulig at behandling med stamceller i fremtiden kan brukes til å reparere områder i hjernen og ryggmargen som er skadet av MS.sykdommen. Imidlertid er det langt igjen før behandlingen kan brukes ved MS. Et problem er å få stamcellene til å utvikle seg på en nyttig måte i et miljø som skader hjerneceller. Fordi hjernen og ryggmargen er så spesialiserte organer, er det sannsynligvis særlig vanskelig å få stamcellene til å utvikle seg på en nyttig måte i disse organene. Et annet problem som ikke er løst er hvordan stamcellene skal nå de mange stedene i hjernen og ryggmargen som skades ved MS. Det kan derfor være lettere å reparere "enkle" ryggmargskader etter trafikkulykker.
Ved bruk av stamceller i forbindelse med cellegiftbehandling av MS er ikke målet å reparere skadet hjernevev, men å reparere immunsystemet etter cellegiftbehandlingen. Cellegift brukes for å stanse immunangrepet mot hjernen, og stamcellene for å erstatte immuncellene som blir drept av cellegiften, på samme måte som stamcellestøttet behandling av kreft. Stamcellestøttet cellegiftbehandling ble foreslått ved progressiv MS i 1997 og blir prøvet flere steder i verden. Det er imidlertid for tidlig å si hvilken plass behandlingen bør ha ved MS. Norge er ikke med i utprøving av behandlingsformen.
Optimisme
Til tross for forskning i nærmere 170 år kjenner vi ikke hele årsaken til MS, og behandlingen er ikke god nok. Jeg er likevel optimist: Takket være intens grunnforskning over hele verden øker kunnskapen om immunsystemet og nervesystemet raskt. Det er overveiende sannsynlig at økt kunnskap om sykdomsmekanismen vil føre til mer effektiv behandling, selv om årsakene til MS kanskje i lang tid framover vil forbli ukjente. Dette har skjedd ved en annen autoimmun sykdom, nemlig leddgikt. Medisiner som er målstyrt mot viktige molekyler i sykdomsmekanismen, gjør behandlingen av leddgikt langt mer effektivt enn tidligere. Fordi viktige trinn i sykdomsmekanismene kan være felles, er det sannsynlig at gjennombrudd i forståelsen av andre autoimmune sykdommer kan være nyttige for pasienter med MS - og omvendt. HIV-AIDS er et annet eksempel på hvordan medikamenter basert på medisinsk forskning har ført til bedret behandling. Grunnlaget for dagens effektive behandling av HIV-infeksjon er kunnskap om samspillet mellom HIV-viruset og immunsystemet, og deler av denne kunnskapen kan godt komme MS-pasienter til nytte.
I Norge drives MS-forskning særlig i Oslo ved Immunologisk institutt på Rikshospitalet-Radiumhospitalet og ved Nevrologisk avdeling på Ullevål universitetssykehus, samt ved Kompetansesenteret for MS ved Nevrologisk avdeling på Haukeland universitetssykehus. I tillegg drives viktig grunnforskning innen nevrofag og immunologi.
Den viktigste ressursen vi har i arbeidet er MS-pasienter, som generøst stiller opp til blodprøver og spinalpunksjoner. Dette gir inspirasjon til å fortsette et møysommelig arbeid.
Professor Frode Vartdal ved Immunologisk institutt og Elisabeth Gulowsen Celius ved Nevrologisk avdeling Ullevål universitetssykehus takkes for nyttige kommentarer til artikkelen.