Progressiv MS - utfordringer og håp

03.04.2009 12:30 - Olav Førde, MS-forbundet

En givende side ved mitt arbeid er å legge fram resultater av MS-forskningen for pasienter. Da opplever jeg ofte at noen spør: Hvorfor forskes det så lite på min sykdomsform, og hvorfor får ikke jeg del i nye behandlingsformer?

Av Trygve Holmøy, Immunologisk institutt Rikshospitalet og Nevrologisk avdeling Ullevål

De som stiller disse spørsmålene har gjerne progressiv MS. Jeg vil i denne artikkelen forsøke å fortelle hva progressiv MS er, hva vi vet om årsakene til denne sykdomsformen og hvilke utfordringer forskningen må overvinne for å finne effektive behandlingsformer.

To hovedtyper av MS

Forsker Trygve Holmøy i laboratoriet ved Immunologisk institutt på Rikshospitalet.

Foto: Olav Førde

MS blir delt inn i hovedformene attakkvis (også kjent som relapsing remitting) og progressiv MS, basert på hvordan sykdommen arter seg over tid. Dessverre finnes ikke gode norske navn. Pasienter med attakkvis MS opplever tydelige og forbigående forverringer av sykdommen. Forverringene kalles "schub", "attakk" eller "relaps", som betyr tilbakefall. De bygger seg opp over dager og varer fra ett døgn til noen uker før de går helt eller delvis tilbake. Ved progressiv MS øker symptomene langsomt og gradvis, uten noen gang å gå tilbake. Alle pasienter med progressiv MS vil derfor få permanent og gradvis økende invaliditet.

Progressiv MS deles inn i to undergrupper: Primær progressiv (PPMS) og sekundær progressiv (SPMS). Dette er igjen basert på pasientens symptomer. Pasienter med primær progressiv MS merker en jevn forverring av symptomene fra første stund, og har aldri hatt noen markert og forbigående forverring. Sekundær progressiv MS er egentlig ikke en egen sykdomstype, men rammer en del pasienter som har hatt attakkvis MS i mange år. Disse merker da gradvis økende invaliditet, samtidig som attakkene mer eller mindre opphører.

Det finnes også en mellomting mellom attakkvis og primær progressiv MS, såkalt progressiv relapsing MS, som starter med en kombinasjon av jevn forverring og attakker.

Dette kan virke komplisert. Hovedregelen er at utformingen av symptomene i sykdommens startfase avgjør hvilken hovedtype av MS den enkelte pasient har. Dersom det er en eller flere klare og forbigående forverringer, har pasienten attakkvis MS, som senere kan gå over til sekundær progressiv MS. Starter sykdommen derimot med jevn forverring over måneder og år, så har pasienten primær progressiv MS.

16 prosent har PPMS

Andelen pasienter med primær progressiv MS varierer i ulike studier mellom 7,7% og 37% av alle MS-pasienter. I Norge har MS-registeret ved kompetansesenteret for multippel sklerose registrert 4106 pasientene med kjent debuttype.16,7% av disse hadde primær progressiv MS. Primær progressiv MS er derfor en relativt sjelden sykdomsform. Sekundær progressiv MS er ikke like sjelden. Ofte kan det være vanskelig både for pasienten og legen å avgjøre om pasienten har utviklet sekundær progressiv MS eller ei. Fra utenlandske og norske studier vet vi imidlertid at mer enn halvparten av alle pasienter med attakkvis MS før eller senere vil utvikle sekundær progressiv sykdom. Studier fra Norge, Frankrike og Sverige har vist at det gjennomsnittlig går noe mindre enn 20 år fra de første symptomene på attakkvis MS til utvikling av progressiv sykdom starter. Dette varierer imidlertid mye fra pasient til pasient, og mange utvikler aldri progressiv sykdom og beholder god førlighet hele livet. Det er også viktig å påpeke at disse tallene bygger på undersøkelser av pasienter som fikk MS før moderne behandling ble tilgjengelig, og de gjelder derfor ikke nødvendigvis for de som får MS i dag. De fleste studier har vist at de som får de første symptomene på MS mens de er relativt unge utvikler sekundær progressiv MS langsommere enn de som er eldre når sykdommen starter.

Rammer ryggmargen

Primær progressiv MS kan gi en rekke symptomer, men noen er særlig typiske. Primær progressiv MS rammer ofte ryggmargen. Her finnes nervene til beina, og om lag 80% av pasienter med primær progressiv MS har lammelser og stivhet i beina som fører til gangvansker. Nervene til urinblæra, endetarmen og kjønnsorganene passerer også gjennom ryggmargen, og inkontinens og ereksjonsvansker er derfor vanlig.

Mens attakkvis MS rammer kvinner minst dobbelt så hyppig som menn, er primær progressiv MS likt fordelt mellom kjønnene. Flere studier har vist at pasienter med primær progressiv MS i gjennomsnitt får sykdommen 10 år seinere i livet enn pasienter med attakkvis MS.

Det blir ofte hevdet at primær progressiv MS er den mest alvorlige sykdomsformen. Dette er riktig, men nyere forskning har likevel nyansert dette bildet noe. Studier ledet av Christian Confavreux har nemlig vist at pasienter med primær progressiv og sekundær progressiv MS gjennomsnittlig utvikler invaliditet i samme tempo og ved samme alder. Dette har ledet til hypotesen om at de to sykdomsformene egentlig er ganske like, men at pasienter med primær progressiv MS har "hoppet over" fasen med attakkvis sykdom.

Nervetråder kuttes

Gjennom mange år har vi trodd at MS først og fremst rammer cellene som lager myelinet som isolerer nervetrådene i hjernen og ryggmargen (oligodendrocytter). En rekke studier tyder på at også nervecellene (nevronene) skades av MS, og at utvikling av varig funksjonstap skyldes at nervetråder kuttes og at nerveceller dør. Den norske MS-forskeren Lars Bø, som på det tidspunktet arbeidet i USA, var sentral i å påvise dette. I 1997 var han med å vise at skaden av nerveceller skjer i områder av hjernen der det foregår aktiv betennelse. Årsakene til at permanent invaliditet først melder seg på et seinere stadium hos de fleste MS pasienter kan være at noen deler av hjernen har en betydelig reservekapasitet av nerveceller, at skadene repareres gjennom at nye nerveceller dannes, eller at andre nerveceller overtar funksjonen til de som er skadet.

Immunceller kan drepe nerveceller

Vi vet at immunsystemet spiller en sentral rolle ved MS, men det har vært usikkert om cellene i immunsystemet er i stand til å skade nerveceller direkte. En rekke nye studier har imidlertid vist at flere typer immunceller kan skille ut kjemiske stoffer som kan skade og drepe nerveceller.

Ved akutte MS-forverringer trenger immunceller fra blodet inn i hjernen og ryggmargen. Immuncellene skader samtidig blodårene i nervesystemet, slik at stoffer i blodet lettere lekker inn i hjernen. Dette kan vi påvise ved at røntgenkontrast som sprøytes inn i blodet lekker inn i hjernen i de områdene om er betente og danner såkalte "hvite flekker" på MR. Både ved primær og sekundær progressiv MS er det langt færre slike "hvite flekker" enn ved attakkvis MS. Dette har ført til forestillingen om at angrepet på nervecellene ved progressiv MS har andre årsaker enn betennelse og angrep fra immunceller. Dette synet har kunnet forklare hvorfor vanlig MS-behandling som påvirker immuncellene (copaxone og betainterferon) ikke virker ved progressiv MS.

Flere nyere funn tyder imidlertid på at immunsystemet spiller en viktig rolle også ved progressiv MS. For det første har Hans Lassmann og andre forskere påvist at det er mange immunceller i hjernen også ved progressiv MS. Betennelsen skader imidlertid ikke blodåreveggen like mye som ved attakkvis MS, og synes derfor ikke like godt på MR. En annen viktig oppdagelse ble gjort av Fransesca Aloisis forskningsgruppe i Roma, som påviste opphopning av immunceller, nesten som i lymfeknuter, i hinnene rundt overflaten av hjernen hos pasienter med sekundær progressiv MS. Det kan se ut som om disse skiller ut stoffer som skader nærliggende områder av hjernen.

Ingen effektiv behandling - ennå

Ingen behandling har hittil vist seg effektiv ved primær progressiv MS. Cellegiften mitoxantrone kan ha en viss effekt ved sekundær progressiv MS, men bruken begrenses av bivirkninger. Et skuffende funn var at heller ikke alemtuzumab (Mab-Campath©) stoppet utviklingen av invaliditet ved progressiv MS, selv om stoffet effektivt fjernet "hvite flekker" med røntgenkontrast på MR og forhindret forbigående forverringer ved progrerssiv relapsing MS.

Vanligvis bør pasienter som bruker betainterferon eller glatiramer acetat (copaxone) slutte med behandlingen dersom de utvikler sekundær progressiv MS. Tidspunktet for nå dette eventuelt skal skje må imidlertid vurderes i hvert enkelt tilfelle, og vil være avhengig av om pasienten fortsatt har attakker.

Alemtuzumab (MabCampath) dreper en stor andel av immuncellene i blodet. Når dette stoffet ikke virker ved progressiv MS kan dette enten bety at betennelsesprosessen inne i hjernen ikke lenger er avhengig av at nye immunceller trenger inn fra blodet, eller at nervecellene fortsetter å dø selv om årsaken som utløste skaden blir fjernet. Personlig er jeg tilbøyelig til å tro at den første forklaringen har mye for seg, nemlig at betennelsen er viktig for nerveskaden ved progressiv MS men at den må angripes inne i nervesystemet og ikke i blodet.

Det betyr at jeg er optimist, og at utfordringen blir å finne betennelsesstoffer som klarer å trenge gjennom blodåreveggen og inn i hjernen. Dette skjer ikke i tilstrekkelig grad med MS-medikamentene vi bruker i dag, og kan være noe av forklaringen på at de ikke virker ved progressiv MS. Samtidig betyr det at noe av det viktigste vi kan gjøre for MS-pasienter i dag er å hindre eller forsinke utviklingen av sekundær progressiv sykdom, noe som sannsynligvis kan oppnås ved å bruke effektive MS-medisiner tidlig i sykdomsforløpet.

Mange stoffer under utprøving

Et søk på databasen ClinicalTrials.gov der alle kliniske studier skal registreres gir 28 treff for primær progressiv MS. Noen av disse studiene krever riktig nok at pasientene har relapser, men antallet gjenspeiler likevel interessen for å finne behandlingsformer ved progressiv MS! Av stoffene som er under utprøving kan nevnes kladribin, cannabis, erythropoietin, fingolimod (FTY720) og teriflunomide.

Stamceller og cellegift

Mange pasienter med progressiv MS spør om det snart vil bli mulig å reparere skadene i nervesystemet med stamceller. Stamceller er umodne celler som kan danne nye celler, inkludert immunceller og nerveceller.

Hittil har man mest erfaring i å bruke stamceller sammen med kraftig cellegiftbehandling hos pasienter med aggressiv attakkpreget MS. Hovedeffekten av stamcellene er da at de danner nye immunceller og andre celler i blodet som har blitt ødelagt av cellegiftbehandlingen, snarere enn å reparere skadene i nervesystemet. Dette er en behandling for alvorlig attakkvis MS, og ikke for progressiv MS. I Sverige og flere andre land har de brukt stamcellebehandling på denne måten i noen år og oppnådd lovende resultater, men det er uvisst om denne tøffe og krevende behandlingen er mer effektiv enn de nye behandlingsformene for attakkvis MS.

Stamceller og reparasjon

Seriøse forsøk med bruk av stamceller for å reparere skadete områder i nervesystemet har kommet kortere, men foregår blant annet i Storbritannia, USA og Israel. Man prøver da å få stamcellene til å danne nye nerveceller og oligodendrocytter i hjernen og ryggmargen. Slik behandling er på et tidlig forsøksstadium. Forsøk i dyremodeller har imidlertid vist at stamceller kan finne veien fra blodet til betente områder i hjernen, der de kan påvirke sykdommen i positiv retning. Det er mulig at effekten i større grad skyldes at stamcellene demper betennelsesprosessen enn at de danner nye nerveceller og oligodendrocytter.

Dessverre finnes det også useriøse aktører som tjener penger på å tilby behandling med "stamceller". Jeg vil derfor advare mot å reise utenlands for å prøve slik behandling uten å sjekke tilbudet grundig på forhånd.

Spastisitet og blære

Fordi pasienter med progressiv MS har permanent invaliditet og vi foreløpig ikke klarer å behandle årsaken, blir det ekstra viktig å behandle symptomene. Dette er et svært tema, og jeg vil her kun peke på to forhold som er særlig viktige ved progressiv MS, nemlig spastisitet i beina og forstyrrelser i blære- og seksualfunksjonen. Det finnes i dag flere behandlingsalternativer ved spastisitet i beina, blant annet kan det opereres inn en pumpe som pumper det spasmedempende stoffet baklofen inn i væsken rundt ryggmargen. Forstyrret blære- og seksualfunksjon kan også i mange tilfeller avhjelpes, og det er derfor viktig at både pasienter og behandlere kommuniserer åpent om dette.

Håp om fremskritt

Progressiv MS skyldes tap av nerveceller. Hovedårsaken til at vi er dårligere til å behandle progressiv MS enn attakkvis MS er at vi har blitt mye flinkere til å forstå og å dempe betennelse enn til å reparerer nerveceller. Tap av nerveceller er en komplisert prosess som vi har mindre kunnskap om, og som er vanskeligere å påvirke med medikamenter. Effektive betennelsesdempende medikamenter vil forhåpentlig og sannsynligvis forebygge eller utsette overgang til sekundær progressiv MS, men mange pasienter vil likevel ha progressiv sykdom. Økt forståelse av samspillet mellom betennelse og tap av nerveceller, og av hvordan nydannelse av nerveceller kan skje gjennom stamceller, gir håp om fremskritt også innen progressiv MS